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【中國仿製藥公司】中国仿制药的发展现状分析 |终局是出海 |中國仿製藥業發展 |

11 月 3, 2022 公司

仿制药是指与原研药在剂量、安全性、效力、质量、药效以及适应症上均相同的一种仿制药品。现代仿制药起源于1984 年9月美国国会签署通过的《Hatch-Waxman法案》(《药品价格竞争和专利期保护法》,自1984年11月起正式实施),该法案创造了仿制药的现代审批体系。对于仿制药而言,该法案采用了简化新药申请(ANDA),以生物等效性试验代替此前的临床试验。根据该法案规定,只要新药厂能够证明自己的产品与原研药的生物活性相当便允许其仿制该原研药,并允许仿制药在原研药专利到期前开始研发,从而大幅降低了仿制药研发上市所需的时间与费用。随后,仿制药市场迎来了蓬勃发展并且保持高速发展,据估计,2019 年全球仿制药市场规模有望达到约5000亿美元。

中国是化学仿制药大国,自建国以来,中国上市的新药绝大多数为仿制产品。据统计,截止到2017年底,中国有4000多家原料药和制剂生产企业,其中90%以上都是仿制药企业。近17万个药品批号中,95%以上都是仿制药。预计到2020年,中国仿制药市场规模将达到14116亿元。但中国并不是仿制药强国,长期以来,中国的仿制药生产一直处在低水平仿制和低利润混战当中,仿制药药效与原研药差距较大,导致中国患者倾向于使用原研药而不是仿制药。

(数据来源:国家食品药品监督管理局)

那么,是什么原因导致了中国仿制药的现状?中国仿制药的未来出路又将如何?以下,笔者尝试结合中国仿制药的发展历史对这些问题进行初步探讨。

一、中国仿制药的发展历史

考虑到中国的药品中95%以上为仿制药,中国仿制药的发展历史实际上就是一部中国制药行业的发展历史,按时间顺序大致可以划分为以下几个时期:

1. 1949-1978年,中国的现代制药工业从零起步,尽管建立了一些小型药厂,但是中国总体上处于缺医少药的处境,导致在很长一段时间里,土霉素、红药水和紫药水这三种有毒的药物被广泛使用,合称“三大神药”(参见,参考文献1)。

2. 1978年-2000年,合资企业的大量建立促进了中国制药行业的发展,也使大量的中国药企在竞争下转向研发仿制药,截至2000年,中国通过仿制基本完成了对常见进口药的覆盖。但是在此期间促进仿制药行业发展的宽松导向的审批制度,也同时导致了国产仿制药良莠不齐。

3. 2000年-2007年,中国仿制药快速速发展,中国药品审批进入了一个新的“膨胀期”,大量仿制药获批,其中掺杂了许多低劣的仿制药。国产仿制药“疗效差”和“低仿”的名声也主要是在此期间形成的。

4. 2007年-2015年,中国药品审批开始缓慢,积累到2015年达到巅峰,2015年审评积压高达21000件。中国仿制药的发展开始进入停滞期。有报道称,当时一个仿制药从递交临床申请到拿到上市批件,要用6-7年甚至8-9年。

5. 2015年-至今,为了提高中国仿制药的质量,自2015年开始政府出台促进创新药研发和仿制药质量提升的政策。2015年7月22日国务院明确指出加快仿制药一致性评价(参见,参考文献3),国家食品药品监督管理局(CFDA)随即要求2018年底前要完成289种常用仿制药(涉及17740个批准文号以及药品生产企业1800多家,占全部化学药品制剂生产企业的61.7%)的一致性评价,没有通过的将注销药品批准文号。一致性评价使中国仿制药进入了一个新的发展时期。

二、中国仿制药行业面临的主要问题

1. 中国药企制剂工艺的落后

仿制药技术难度尽管没有原研药那么高,但做成疗效相当的仿制药品,其制药技术也是相当重要的。如果说原研药的难点在于各种新药的开发和筛选,那么仿制药技术的重点则更多的在于生产技术以及生产工艺。换句话说,对于仿制药生产来说,“原料药不是药,会制剂才是王道”(参见,参考文献5)。

从药品的生产流程来说,首先需要通过化工原料的化学反应,制备出“医药中间体”,并从中得到有效成分,称为“原料药”,然后要加入“药品辅料”做成适宜的剂型。药品辅料通常包括诸如淀粉、崩解剂、黏合剂等物质,而药物剂型就是药物的最终使用形式,诸如片剂、胶囊剂、粉剂、缓释剂、控释剂等。

一般情况下,只要知道了有效成分的分子式,就可以通过常规的化学合成方法来合成原料药。仿制药生产的真正难点在于选择“药品辅料”和制备药物剂型的制剂工艺,制剂工艺对药物的最终效果影响很大,同样的原料药,不一样的辅料和剂型往往会产生明显不同效果,甚至会没有效果或者产生有害效果。原研药的药企一般会将这方面的资料视为技术秘密而仅用于公开药品审批和专利申请的有限内容。

剂型对疗效的发挥也起着重要作用。首先,由于药物的性质不同,要求制成适宜的剂型,才能起到应有的药效,如胰酶遇胃液易致失效,不宜直接口服而应制成肠溶胶囊或肠溶片服用,使之在肠内发挥药效。又如胰岛素、硝酸甘油口服能被胃肠消化液破坏失效,因而前者须制成注射剂,后者常制成舌下含片应用。其次,有时同一药物,剂型不同,其作用的快慢强度、持续时间及其产生的副作用均有所不同。例如茶碱为平滑肌松弛用药,它可以制成注射剂、片剂、栓剂及缓释制剂等到几种不同的剂型号,他们的药理作用基本相同,但注射剂是速效的,适宜于哮喘发作时用;栓剂量是直肠给药,避免了茶碱对胃肠的刺激性,减少了副作用; 片剂的作用时间是中等的,便于生产和使用; 缓释片可维持 8~12 小时,减少了服药次数,使哮喘病人可以免于夜间服药。应当指出,有的药物制成不同的剂型后,则呈现出不同的治疗作用。如将硫酸镁制成浓溶液口服,有致泻作用,如将其制成注射剂量应用,则其作用与用途完全不同,可用于抗惊厥、子痫等症,而无致泻作用(参见,参考文献11-13)。

药用辅料在相当程度上决定了药物制剂的质量。不同剂型对辅料的要求不同,因而需要符合各种需要的优质辅料。 我国近年来对药用辅料的研制、生产和推广做了大量工作,对制剂工业发展起了很大作用。但在品种上,规格上还比较少,质量还欠稳定,尚需进一步开发研究,并完善质量标准以满足药物制剂生产的需要(参见,参考文献14)。

制剂工艺的提高是一个需要长期积累的过程,称其为工业底蕴也不为过。经过改革开放几十年来的发展,中国药企在原料药生产方面已经基本没有问题,甚至每年都在大量出口原料药,但是制剂工艺却一直是中国药企的薄弱环节,这也直接造成了中国仿制药长期处于低仿的尴尬处境。针对许多仿制药,中国药企虽然能够生产出有效成分,但却因为制剂工艺的问题而没法生产出效果与原研药类似的仿制药。

落后的制剂工艺不仅直接影响了中国仿制药生产,而且也制约了中国原研药的开发。究其原因,很多时候原研药的研发是始于发现了有效成分,而后期对有效成分的开发药用与制剂工艺息息相关,如上文所述,落后的制剂工艺显然可能会无法发挥出有效成分应有的效果而导致原研药开发的失败。

此外,每家药企拥有的生产设备存在差异,有时候一个小的因素就会影响整个药品的质量。好的生产设备通常意味着高的售价,总体来说欧美发达国家进口的设备质量更有保障,但有些中小型企业为了节约成本会使用便宜一些但可能存在质量问题的国产设备。所以需要大力发展的是整个由上至下的工业链条(参见,参考文献15)。

2. 中国药企整体发展滞后,上下游配套较差

目前4000多家中国制药企业中,90%以上都是仿制药企业。全国17万药品批文中,95%以上都是仿制药,完全拥有自主知识产权的只有30种左右。

中国生产的药品主要在国内销售,在WHO药品预认证项目通过的品种不足印度1/10。2015年中国药品销售总金额为1.22万亿元,其中仿制药为8436亿元。

  中国医药的上下游情况如下。在上游环节中,中国药企生产的原料药为1500余种,而可生产的辅料仅为500种,相比之下,美国可生产的辅料为1500种,欧洲为3000种。而在下游环节中,中国药企的制药设备大量依靠进口,生产工艺老化,且质控体系不健全。 

3. 既往审批标准宽松,已有批文质量不高

美国FDA的标准是统一以原研药为基准。而在中国,此前实行的《药品注册管理办法》规定,仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成分、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用;已有多家企业生产的品种,应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。这也就意味着,仿制药的比照研究对象不是必须以原研药为参照。

因此,按照中国的相关规定,除了首仿药要求按照创新药进行比照的标准外,通常仿制药的比照研究对象不是必须以原研药为参照,换句话说,可以市面上任一种合格的药为基准。一般而言,首仿只能做到原研药的80%,二仿只能做到首仿的80% … 如此一来,仿制药的质量和疗效就会一代不如一代。这也是中国仿制药为什么效果不好的原因之一。

此外,相比于美国 FDA 要求仿制药的辅料达到和药品相同的标准,中国的药品辅料生产和使用基本上没有规范。2006年出台的《药用辅料生产质量管理规范》(药辅 GMP 标准)中虽有规定,但是没有实行强制认证仿制药的辅料必须与原研药一致。而在具体执行中,仿制药在制成甚至上市前后,通常不会被要求再次检验。这就导致一些药企在药品审批环节,向监管部门申报时用质量较高的辅料,但在生产时就更换为廉价、质量次等的辅料。

此外,由于中国药厂的辅料生产质量也是参差不齐,甚至同一家药厂的不同批次的辅料都有可能存在质量差异,这也导致使用不同批次的辅料的药品存在质量差异。

4. 同质化竞争严重且产能分配不均衡

尽管中国是仿制药大国,但是在中国药品市场上,仍然经常出现药品短缺的情况。许多仿制门槛低而患者群体较大的药物,存在严重的同质化和极高的申报重复率。一方面,国家食品药品监督管理局药品审评中心(CDE)统计数据显示,每年新申报的仿制药及改剂型药申请中存在大量已有批准文号的仿制及改剂型药申请。另一方面,重复性的仿制药申请量高居不下,也导致CDE对仿制药及改剂型药申请的审评等待时间不断的延长,严重影响了中国临床亟需仿制药的审评进度。相比之下,一些仿制药,由于仿制困难、利润较低、目标患者群体小等原因,基本没有药企愿意生产。

仿制药是指与原研药在剂量、安全性、效力、质量、药效以及适应症上均相同的一种仿制药品。现代仿制药起源于1984 年9月美国国会签署通过的《Hatch-Waxman法案》(《药品价格竞争和专利期保护法》,自1984年11月起正式实施),该法案创造了仿制药的现代审批体系。对于仿制药而言,该法案采用了简化新药申请(ANDA),以生物等效性试验代替此前的临床试验。根据该法案规定,只要新药厂能够证明自己的产品与原研药的生物活性相当便允许其仿制该原研药,并允许仿制药在原研药专利到期前开始研发,从而大幅降低了仿制药研发上市所需的时间与费用。随后,仿制药市场迎来了蓬勃发展并且保持高速发展,据估计,2019 年全球仿制药市场规模有望达到约5000亿美元。

中国是化学仿制药大国,自建国以来,中国上市的新药绝大多数为仿制产品。据统计,截止到2017年底,中国有4000多家原料药和制剂生产企业,其中90%以上都是仿制药企业。近17万个药品批号中,95%以上都是仿制药。预计到2020年,中国仿制药市场规模将达到14116亿元。但中国并不是仿制药强国,长期以来,中国的仿制药生产一直处在低水平仿制和低利润混战当中,仿制药药效与原研药差距较大,导致中国患者倾向于使用原研药而不是仿制药。

(数据来源:国家食品药品监督管理局)

那么,是什么原因导致了中国仿制药的现状?中国仿制药的未来出路又将如何?以下,笔者尝试结合中国仿制药的发展历史对这些问题进行初步探讨。

一、中国仿制药的发展历史

考虑到中国的药品中95%以上为仿制药,中国仿制药的发展历史实际上就是一部中国制药行业的发展历史,按时间顺序大致可以划分为以下几个时期:

1. 1949-1978年,中国的现代制药工业从零起步,尽管建立了一些小型药厂,但是中国总体上处于缺医少药的处境,导致在很长一段时间里,土霉素、红药水和紫药水这三种有毒的药物被广泛使用,合称“三大神药”(参见,参考文献1)。

2. 1978年-2000年,合资企业的大量建立促进了中国制药行业的发展,也使大量的中国药企在竞争下转向研发仿制药,截至2000年,中国通过仿制基本完成了对常见进口药的覆盖。但是在此期间促进仿制药行业发展的宽松导向的审批制度,也同时导致了国产仿制药良莠不齐。

3. 2000年-2007年,中国仿制药快速速发展,中国药品审批进入了一个新的“膨胀期”,大量仿制药获批,其中掺杂了许多低劣的仿制药。国产仿制药“疗效差”和“低仿”的名声也主要是在此期间形成的。

4. 2007年-2015年,中国药品审批开始缓慢,积累到2015年达到巅峰,2015年审评积压高达21000件。中国仿制药的发展开始进入停滞期。有报道称,当时一个仿制药从递交临床申请到拿到上市批件,要用6-7年甚至8-9年。

5. 2015年-至今,为了提高中国仿制药的质量,自2015年开始政府出台促进创新药研发和仿制药质量提升的政策。2015年7月22日国务院明确指出加快仿制药一致性评价(参见,参考文献3),国家食品药品监督管理局(CFDA)随即要求2018年底前要完成289种常用仿制药(涉及17740个批准文号以及药品生产企业1800多家,占全部化学药品制剂生产企业的61.7%)的一致性评价,没有通过的将注销药品批准文号。一致性评价使中国仿制药进入了一个新的发展时期。

二、中国仿制药行业面临的主要问题

1. 中国药企制剂工艺的落后

仿制药技术难度尽管没有原研药那么高,但做成疗效相当的仿制药品,其制药技术也是相当重要的。如果说原研药的难点在于各种新药的开发和筛选,那么仿制药技术的重点则更多的在于生产技术以及生产工艺。换句话说,对于仿制药生产来说,“原料药不是药,会制剂才是王道”(参见,参考文献5)。

从药品的生产流程来说,首先需要通过化工原料的化学反应,制备出“医药中间体”,并从中得到有效成分,称为“原料药”,然后要加入“药品辅料”做成适宜的剂型。药品辅料通常包括诸如淀粉、崩解剂、黏合剂等物质,而药物剂型就是药物的最终使用形式,诸如片剂、胶囊剂、粉剂、缓释剂、控释剂等。

一般情况下,只要知道了有效成分的分子式,就可以通过常规的化学合成方法来合成原料药。仿制药生产的真正难点在于选择“药品辅料”和制备药物剂型的制剂工艺,制剂工艺对药物的最终效果影响很大,同样的原料药,不一样的辅料和剂型往往会产生明显不同效果,甚至会没有效果或者产生有害效果。原研药的药企一般会将这方面的资料视为技术秘密而仅用于公开药品审批和专利申请的有限内容。

剂型对疗效的发挥也起着重要作用。首先,由于药物的性质不同,要求制成适宜的剂型,才能起到应有的药效,如胰酶遇胃液易致失效,不宜直接口服而应制成肠溶胶囊或肠溶片服用,使之在肠内发挥药效。又如胰岛素、硝酸甘油口服能被胃肠消化液破坏失效,因而前者须制成注射剂,后者常制成舌下含片应用。其次,有时同一药物,剂型不同,其作用的快慢强度、持续时间及其产生的副作用均有所不同。例如茶碱为平滑肌松弛用药,它可以制成注射剂、片剂、栓剂及缓释制剂等到几种不同的剂型号,他们的药理作用基本相同,但注射剂是速效的,适宜于哮喘发作时用;栓剂量是直肠给药,避免了茶碱对胃肠的刺激性,减少了副作用; 片剂的作用时间是中等的,便于生产和使用; 缓释片可维持 8~12 小时,减少了服药次数,使哮喘病人可以免于夜间服药。应当指出,有的药物制成不同的剂型后,则呈现出不同的治疗作用。如将硫酸镁制成浓溶液口服,有致泻作用,如将其制成注射剂量应用,则其作用与用途完全不同,可用于抗惊厥、子痫等症,而无致泻作用(参见,参考文献11-13)。

药用辅料在相当程度上决定了药物制剂的质量。不同剂型对辅料的要求不同,因而需要符合各种需要的优质辅料。 我国近年来对药用辅料的研制、生产和推广做了大量工作,对制剂工业发展起了很大作用。但在品种上,规格上还比较少,质量还欠稳定,尚需进一步开发研究,并完善质量标准以满足药物制剂生产的需要(参见,参考文献14)。

制剂工艺的提高是一个需要长期积累的过程,称其为工业底蕴也不为过。经过改革开放几十年来的发展,中国药企在原料药生产方面已经基本没有问题,甚至每年都在大量出口原料药,但是制剂工艺却一直是中国药企的薄弱环节,这也直接造成了中国仿制药长期处于低仿的尴尬处境。针对许多仿制药,中国药企虽然能够生产出有效成分,但却因为制剂工艺的问题而没法生产出效果与原研药类似的仿制药。

落后的制剂工艺不仅直接影响了中国仿制药生产,而且也制约了中国原研药的开发。究其原因,很多时候原研药的研发是始于发现了有效成分,而后期对有效成分的开发药用与制剂工艺息息相关,如上文所述,落后的制剂工艺显然可能会无法发挥出有效成分应有的效果而导致原研药开发的失败。

此外,每家药企拥有的生产设备存在差异,有时候一个小的因素就会影响整个药品的质量。好的生产设备通常意味着高的售价,总体来说欧美发达国家进口的设备质量更有保障,但有些中小型企业为了节约成本会使用便宜一些但可能存在质量问题的国产设备。所以需要大力发展的是整个由上至下的工业链条(参见,参考文献15)。

2. 中国药企整体发展滞后,上下游配套较差

目前4000多家中国制药企业中,90%以上都是仿制药企业。全国17万药品批文中,95%以上都是仿制药,完全拥有自主知识产权的只有30种左右。

中国生产的药品主要在国内销售,在WHO药品预认证项目通过的品种不足印度1/10。2015年中国药品销售总金额为1.22万亿元,其中仿制药为8436亿元。

  中国医药的上下游情况如下。在上游环节中,中国药企生产的原料药为1500余种,而可生产的辅料仅为500种,相比之下,美国可生产的辅料为1500种,欧洲为3000种。而在下游环节中,中国药企的制药设备大量依靠进口,生产工艺老化,且质控体系不健全。 

3. 既往审批标准宽松,已有批文质量不高

美国FDA的标准是统一以原研药为基准。而在中国,此前实行的《药品注册管理办法》规定,仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成分、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用;已有多家企业生产的品种,应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。这也就意味着,仿制药的比照研究对象不是必须以原研药为参照。

因此,按照中国的相关规定,除了首仿药要求按照创新药进行比照的标准外,通常仿制药的比照研究对象不是必须以原研药为参照,换句话说,可以市面上任一种合格的药为基准。一般而言,首仿只能做到原研药的80%,二仿只能做到首仿的80% … 如此一来,仿制药的质量和疗效就会一代不如一代。这也是中国仿制药为什么效果不好的原因之一。

此外,相比于美国 FDA 要求仿制药的辅料达到和药品相同的标准,中国的药品辅料生产和使用基本上没有规范。2006年出台的《药用辅料生产质量管理规范》(药辅 GMP 标准)中虽有规定,但是没有实行强制认证仿制药的辅料必须与原研药一致。而在具体执行中,仿制药在制成甚至上市前后,通常不会被要求再次检验。这就导致一些药企在药品审批环节,向监管部门申报时用质量较高的辅料,但在生产时就更换为廉价、质量次等的辅料。

此外,由于中国药厂的辅料生产质量也是参差不齐,甚至同一家药厂的不同批次的辅料都有可能存在质量差异,这也导致使用不同批次的辅料的药品存在质量差异。

4. 同质化竞争严重且产能分配不均衡

尽管中国是仿制药大国,但是在中国药品市场上,仍然经常出现药品短缺的情况。许多仿制门槛低而患者群体较大的药物,存在严重的同质化和极高的申报重复率。一方面,国家食品药品监督管理局药品审评中心(CDE)统计数据显示,每年新申报的仿制药及改剂型药申请中存在大量已有批准文号的仿制及改剂型药申请。另一方面,重复性的仿制药申请量高居不下,也导致CDE对仿制药及改剂型药申请的审评等待时间不断的延长,严重影响了中国临床亟需仿制药的审评进度。相比之下,一些仿制药,由于仿制困难、利润较低、目标患者群体小等原因,基本没有药企愿意生产。

本文来自微信公众号:深蓝观 (ID:mic-sh366),作者:高翼,编辑:王晨,原文标题:《创新药中场休息,仿制药出海接力》,头图来自:pixabay

2022年5月底,恒瑞的碘克沙醇在美国的ANDA(仿制药上市)申请获批,给沉寂已久的仿制药行业带来了一丝久违的热闹气息。

在过去几年资本和政策全力推动创新药,叠加上以集采为代表的成熟药控费政策压缩市场空间之下,仿制药及其产业链一下子被打进谷底。因此,同样是恒瑞,2019年其掌舵人孙飘扬曾高调宣布“恒瑞将砍掉所有仿制药项目,全面转型创新”。

恒瑞的创新转型尚不知是否算成功,它的新药研发项目的数量,一度是业界第一——2019年,它的抗体药在临床的就有15个。一位投资人认为:“恰恰是在2019年,恒瑞突然放弃一致性评价的药和仿制药,这是它一个最重大的失误”。而2021年,恒瑞的造影销售额接近40亿元,利润高达25亿,失标带来的损失,不是一笔小数目。

但仿制药自集采的阴影散去之后,似乎也没有那么不堪:曾经靠一个氯吡格雷单品活着的信立泰,如今营收基本步入正轨,业务也开始多元化;曾被称为“仿制药专户”的齐鲁药业,制药工业营收基本赶上了“一哥”恒瑞;而汇宇制药,更是从培美曲塞集采的血路中起家,如今已经向综合型药企迈出了步伐。

而如今,在医保承压、资本退潮、创新药逐渐回归冷静之际,似乎又到了回过头来看看这些“回报看起来不高,但终究赚钱”的仿制药业务的时候了。

就在前不久,复宏汉霖的两款Biosimilar以7000万美元(合计5.4亿元)的价格授权给海外制药公司Organon,再一次的把大家视线拉回投入低、产出明确的仿制药领域。

毕竟行业下行时期,能赚到钱,总比亏着要好。

而放眼中国出口领域,中国制药工业一直没有实现仿制药的“走出去”。作为集采基础的“一致性评价”,虽然造成了中国国内的药价大幅降低,但是却像一枚硬币的两面,相反带来了中国仿制药和国外原研药质量的“看齐”。

一、仿制药出海:基础条件已经成熟

还在中国医药“全民创新”之前,仿制药其实同样处于一个“无米之炊”的尴尬境地,彼时来自政策和行业本身的压制作用是针对整个医药领域的。

2015年之前,一边是国内制药力量多处于小而散的局面,一个品种背后四五十家药厂暗流涌动。

明明是同一个东西,却要有三十家企业每一家买一套设备,做一道一致性评价,然后拿到药监局去报产,同样的事情重复三十次,最后因为监管不完备,做出来的“药品”质量还参差不齐,最后开始拼价格战。

这导致大量的资源和精力消耗在了中间环节,仿制药即使有利润,基本也都被这些中间的“摩擦”所消耗了。

“一个仿制药的话,国内十几、几十家企业在生产,下一步集中之后变成两三家、三五家来追产。药品的产能也不是瓶颈,这个东西假设20家生产,每家的成本都很高,而且药品很大的成本在质检成本。如果把这20家合并到两三家去生产,成本会大幅下降。”一位产业人士谈道。

而2009年之后,医保扩容至全国人民,突如其来的巨大支付压力,使得当时的药品限价政策不输后面的集采和医保谈判,这种来自外部环境对整个仿制药市场的挤压,最明显的一点在于市场天花板的压制,所以那几年的二级市场很少能见到化药企业的影子,就更不用提一级市场。

资本不关注,研发端企业并不能匀出太多钱来保证质量,提升制剂能力;药价虽然高,但医生其实也没赚到什么钱。因为要各种准入,各种拓渠道,整个制药行业的大部分资金都集中在流通端。所以那几年,实现财富自由的,都是一些有渠道、有关系、长袖善舞的大小包商。而这,负反馈传导回去,便是技术这一块的人才继续缺失。

产业内的问题这几年随着整个医药行业关注度的上升,都迎来了一定回暖。

2016年之后,国内创新药行业热起来,最大的贡献之一是带动了一整个制药产业链上的人才回归,尤其是一些注册、生产、剂型优化等人才。这批人才无论对于创新药还是仿制药业务,都是通用的,创新药企需要,仿制药企也需要。

而审批口的优化,同样是针对整个医药行业。

2015年药审改革之后,药监局并不是自此单单只为创新药而设。药监局在仿制药的优化审批上同样做了不少工作,从参比制剂的遴选,到一致性评价流程优化,到各种仿制药审批指导原则的下发,都能看到药监局背后对仿制药推动。而更深一层,医药“十三五”“十四五”规划里,同样都有大量关于仿制药工业的篇幅。

再说回集采。

常态化集采之后,行业和顶层似乎已经找到一个在控费和维持行业发展之间的一个空间,留给制药公司一定的利润,挤出中间费用。这是全世界对于成熟药品通用的做法。而集采本身同时又是一个行业集约化的过程,管理和摩擦成本的下降,能让整个行业往一些更纯粹的方向去探索,比如质量和更高端的剂型。

这几年,对于仿制药行业走向成熟还有一个重要支持,就是整个制药产业链的日渐完备。

制药是个很长的产业链条,不仅有前端的立项、临床、注册,还有生产、原料药、制药装备、分装以及流通等等中上游领域。拿制药装备和科研试剂来讲,过去很长一段时间,这一块业务是掌握在外企的手中,但高端仿制药离不开高标准的辅料和包材。国产替代进程之下,这一块的固定投入能下一个台阶,这对于制药公司来说,又多了一些耕耘的空间。

总的来说,中国整个医药行业的发展,不仅仅只是针对创新药,整个行业基础建设日益完备之下,对于曾经“走到了瓶颈期”的仿制药来说,也带来了新的机遇。

二、到了转型高端的路口

中国国内的支付体系难以支撑世界级原创性药品的产生,创新药在国内遇上了医保谈判带来的市场天花板降低,也催生出以出海为导向的业务布局。

但其实仿制药也一样,仿制药的终局也得“走出去”。

国内市场对于制药公司来讲是一个从零到一的过程,但是要从一到十,终究还是要进军海外。

“欧美国家的仿制药都不是自己生产的,大规模化工生产是一个成本高、毛利低的业务,无论是化学药还是生物药,大公司的药品基本都不是自己生产的。”一位业内人士透露。印度和以色列在仿制药领域做出了世界级公司,中国的成本优势和工业底蕴,不比这两个地方差。

中国的人力成本低、服务意识好、并且有着完备的产业链,一个很明显的现象是,中国拥有世界最大的CDMO公司之一,中国的CXO业务增长最快。那为什么这种“全世界最好的制药供应商”,能不能为自己所用呢?

印度是世界药房,是全球仿制药制剂供应第一大户,而中国是印度的原料药和中间体第一供应大户。中国前端资源丰富,后端资源这两年也发展得差不多了,只是目前缺少一个整合者。

当然,FDA只负责批准,不负责商业化。仿制药出海还有一块需要修炼的是海外的渠道能力,但这个需要提前布局,要么提前和经销商深度绑定,要么是自己成立/合资海外子公司。这一点上,恒瑞在碘克沙醇在美ANDA成功之前,成立了一家海外公司,也算是一种呼应。

2021年,全球新冠疫情肆虐,中国的疫苗公司借此机会高调出海。以科兴为代表的疫苗企业,一度录得几百多亿的海外净收入。

制药行业虽然没有这样大的机会,但中国的成本和运营优势长期存在。

而另一边,“国内市场有限、海外才是星辰大海”这种预期已经被打满,无论是仿制药还是创新药,行业内生的需求已经逼着企业去参与布局,如今,缺少的是一个明确的外部支持,比如政策、比如资本。药品出口创汇的需求,或许还需要顶层设计去牵头。

本文来自微信公众号:深蓝观 (ID:mic-sh366),作者:高翼,编辑:王晨,原文标题:《创新药中场休息,仿制药出海接力》,头图来自:pixabay

2022年5月底,恒瑞的碘克沙醇在美国的ANDA(仿制药上市)申请获批,给沉寂已久的仿制药行业带来了一丝久违的热闹气息。

在过去几年资本和政策全力推动创新药,叠加上以集采为代表的成熟药控费政策压缩市场空间之下,仿制药及其产业链一下子被打进谷底。因此,同样是恒瑞,2019年其掌舵人孙飘扬曾高调宣布“恒瑞将砍掉所有仿制药项目,全面转型创新”。

恒瑞的创新转型尚不知是否算成功,它的新药研发项目的数量,一度是业界第一——2019年,它的抗体药在临床的就有15个。一位投资人认为:“恰恰是在2019年,恒瑞突然放弃一致性评价的药和仿制药,这是它一个最重大的失误”。而2021年,恒瑞的造影销售额接近40亿元,利润高达25亿,失标带来的损失,不是一笔小数目。

但仿制药自集采的阴影散去之后,似乎也没有那么不堪:曾经靠一个氯吡格雷单品活着的信立泰,如今营收基本步入正轨,业务也开始多元化;曾被称为“仿制药专户”的齐鲁药业,制药工业营收基本赶上了“一哥”恒瑞;而汇宇制药,更是从培美曲塞集采的血路中起家,如今已经向综合型药企迈出了步伐。

而如今,在医保承压、资本退潮、创新药逐渐回归冷静之际,似乎又到了回过头来看看这些“回报看起来不高,但终究赚钱”的仿制药业务的时候了。

就在前不久,复宏汉霖的两款Biosimilar以7000万美元(合计5.4亿元)的价格授权给海外制药公司Organon,再一次的把大家视线拉回投入低、产出明确的仿制药领域。

毕竟行业下行时期,能赚到钱,总比亏着要好。

而放眼中国出口领域,中国制药工业一直没有实现仿制药的“走出去”。作为集采基础的“一致性评价”,虽然造成了中国国内的药价大幅降低,但是却像一枚硬币的两面,相反带来了中国仿制药和国外原研药质量的“看齐”。

一、仿制药出海:基础条件已经成熟

还在中国医药“全民创新”之前,仿制药其实同样处于一个“无米之炊”的尴尬境地,彼时来自政策和行业本身的压制作用是针对整个医药领域的。

2015年之前,一边是国内制药力量多处于小而散的局面,一个品种背后四五十家药厂暗流涌动。

明明是同一个东西,却要有三十家企业每一家买一套设备,做一道一致性评价,然后拿到药监局去报产,同样的事情重复三十次,最后因为监管不完备,做出来的“药品”质量还参差不齐,最后开始拼价格战。

这导致大量的资源和精力消耗在了中间环节,仿制药即使有利润,基本也都被这些中间的“摩擦”所消耗了。

“一个仿制药的话,国内十几、几十家企业在生产,下一步集中之后变成两三家、三五家来追产。药品的产能也不是瓶颈,这个东西假设20家生产,每家的成本都很高,而且药品很大的成本在质检成本。如果把这20家合并到两三家去生产,成本会大幅下降。”一位产业人士谈道。

而2009年之后,医保扩容至全国人民,突如其来的巨大支付压力,使得当时的药品限价政策不输后面的集采和医保谈判,这种来自外部环境对整个仿制药市场的挤压,最明显的一点在于市场天花板的压制,所以那几年的二级市场很少能见到化药企业的影子,就更不用提一级市场。

资本不关注,研发端企业并不能匀出太多钱来保证质量,提升制剂能力;药价虽然高,但医生其实也没赚到什么钱。因为要各种准入,各种拓渠道,整个制药行业的大部分资金都集中在流通端。所以那几年,实现财富自由的,都是一些有渠道、有关系、长袖善舞的大小包商。而这,负反馈传导回去,便是技术这一块的人才继续缺失。

产业内的问题这几年随着整个医药行业关注度的上升,都迎来了一定回暖。

2016年之后,国内创新药行业热起来,最大的贡献之一是带动了一整个制药产业链上的人才回归,尤其是一些注册、生产、剂型优化等人才。这批人才无论对于创新药还是仿制药业务,都是通用的,创新药企需要,仿制药企也需要。

而审批口的优化,同样是针对整个医药行业。

2015年药审改革之后,药监局并不是自此单单只为创新药而设。药监局在仿制药的优化审批上同样做了不少工作,从参比制剂的遴选,到一致性评价流程优化,到各种仿制药审批指导原则的下发,都能看到药监局背后对仿制药推动。而更深一层,医药“十三五”“十四五”规划里,同样都有大量关于仿制药工业的篇幅。

再说回集采。

常态化集采之后,行业和顶层似乎已经找到一个在控费和维持行业发展之间的一个空间,留给制药公司一定的利润,挤出中间费用。这是全世界对于成熟药品通用的做法。而集采本身同时又是一个行业集约化的过程,管理和摩擦成本的下降,能让整个行业往一些更纯粹的方向去探索,比如质量和更高端的剂型。

这几年,对于仿制药行业走向成熟还有一个重要支持,就是整个制药产业链的日渐完备。

制药是个很长的产业链条,不仅有前端的立项、临床、注册,还有生产、原料药、制药装备、分装以及流通等等中上游领域。拿制药装备和科研试剂来讲,过去很长一段时间,这一块业务是掌握在外企的手中,但高端仿制药离不开高标准的辅料和包材。国产替代进程之下,这一块的固定投入能下一个台阶,这对于制药公司来说,又多了一些耕耘的空间。

总的来说,中国整个医药行业的发展,不仅仅只是针对创新药,整个行业基础建设日益完备之下,对于曾经“走到了瓶颈期”的仿制药来说,也带来了新的机遇。

二、到了转型高端的路口

中国国内的支付体系难以支撑世界级原创性药品的产生,创新药在国内遇上了医保谈判带来的市场天花板降低,也催生出以出海为导向的业务布局。

但其实仿制药也一样,仿制药的终局也得“走出去”。

国内市场对于制药公司来讲是一个从零到一的过程,但是要从一到十,终究还是要进军海外。

“欧美国家的仿制药都不是自己生产的,大规模化工生产是一个成本高、毛利低的业务,无论是化学药还是生物药,大公司的药品基本都不是自己生产的。”一位业内人士透露。印度和以色列在仿制药领域做出了世界级公司,中国的成本优势和工业底蕴,不比这两个地方差。

中国的人力成本低、服务意识好、并且有着完备的产业链,一个很明显的现象是,中国拥有世界最大的CDMO公司之一,中国的CXO业务增长最快。那为什么这种“全世界最好的制药供应商”,能不能为自己所用呢?

印度是世界药房,是全球仿制药制剂供应第一大户,而中国是印度的原料药和中间体第一供应大户。中国前端资源丰富,后端资源这两年也发展得差不多了,只是目前缺少一个整合者。

当然,FDA只负责批准,不负责商业化。仿制药出海还有一块需要修炼的是海外的渠道能力,但这个需要提前布局,要么提前和经销商深度绑定,要么是自己成立/合资海外子公司。这一点上,恒瑞在碘克沙醇在美ANDA成功之前,成立了一家海外公司,也算是一种呼应。

2021年,全球新冠疫情肆虐,中国的疫苗公司借此机会高调出海。以科兴为代表的疫苗企业,一度录得几百多亿的海外净收入。

制药行业虽然没有这样大的机会,但中国的成本和运营优势长期存在。

而另一边,“国内市场有限、海外才是星辰大海”这种预期已经被打满,无论是仿制药还是创新药,行业内生的需求已经逼着企业去参与布局,如今,缺少的是一个明确的外部支持,比如政策、比如资本。药品出口创汇的需求,或许还需要顶层设计去牵头。