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【諾華怎麼把輝瑞公司比下去了】以及提出MPP后 |无情揭露辉瑞 |辉瑞前副总发声 |

11 月 3, 2022 公司

昨日因为一篇辉瑞MPP紧急梳理的文章,造成市场新冠药物的波动,的确有点那啥味了。

今天的新冠药物还是极其强悍。比如复星医药、华海药业、九洲药业、雅本化学、奥锐特、美诺华等盘中都触及涨停,资金博弈明显,出现了分歧。(网页链接)

针对@猫爷-福星情报局 的文章内容,谈谈其中的逻辑和MPP授权后要经历哪些事情。

1.很明确辉瑞的新冠药物是目前全球安全性最高的,没有第二。千万不要被日本盐野义制药的那一款“OTC汉方”给惊艳到,网上传的神乎其神100%有效,只是一个噱头,有人有意为之。导致了国内资本市场的蹭热点无所不用其极,竟然把北大医药毫无关联的公司推至好几个涨停,纵使公司紧急公告,没有任何关联下,股价依旧一字板。其背后的原因是想说:小小的中国医药可以代理辉瑞药物,那么我们就一定也要找到一个可以代理日本盐野义制药的公司,要跟它平起平坐,实属可笑至极。(偷摸告诉你炒作中国医药也是逻辑失败的典型,它负责把药物分配到药房和药店,毛利润不到5%,还要面临集采限价,赚的辛苦的快递费)

暂且不说盐野义新冠药物S-217622能否在日本获批,能否扩大产能(比辉瑞的更难生产和仿制,而且是氟化物原料危险性高),能否进入国内上市(可能都不会来申请)都不知道的情况下,我想请问北大医药你在刻意蹭什么热度呢?

明天还不赶紧核按钮。

与其赌这种不确定性,还不如从药物的原料药分子结构去发掘,找回化学知识,开拓思维,看看它的供应链是不是更加靠谱呢。

之前有一篇文章专门介绍了盐野义制药的合成路线(网页链接)感兴趣可以拜读。其中介绍了三氟乙酸的大洋生物和第三步起始原料compound (9)4-叔丁基-6-(乙硫基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮CAS:1360105-53-8的诺泰生物。虽然他们没有跟盐野义合作,最起码他们有研究,有实验,未来几年可以做,甚至可以出口,这也算是一种美好的预期。比前者北大医药、长江健康和有些渠道吹嘘的普洛药业要好很多。

话说回到辉瑞上,别扯太远了。还以为下一轮就要炒盐野义了呢,适可而止吧。

2.MPP分析辉瑞药物仿制难度很大,出成品药物的时间可能到年底或明年五月份,这是一个无奈的事实,因为原研辉瑞目前也在加紧备货,需求量巨大,凯莱英,博腾股份等的生产也是快马加鞭,辉瑞法国厂和印度授权厂的反应釜和打包机已经开始冒烟了,可能在年底都做不出来1.2亿剂“富人”们出门的安全?。

因此,MPP至关重要,也充满长久期待。

3.辉瑞药物的生产,印度和中国这次再次深度合作,这是两个世界药房般的存在,印度有超级便宜的制药系统,中国也有超级丰富的供应链,两者必定要互相协作。就是国内厂家提供原料,国内药厂有资质的仿制药企业生产制剂,印度也会从国内采购起始物料、中间体甚至原料药,再在印度仿制。这中间如何协调38种原料(中间体和溶剂),非常关键。

这里的逻辑和关系又会发生怎么样的变化呢?

兵马未动,粮草先行。国内炒作辉瑞新冠药物已经足足三个多月,从雅本化学、海辰药业,再到尖峰集团、新和成、金达威,甚至富祥药业,都进行了无休止的没有头绪的(公司并没有可靠消息是供应辉瑞或者凯莱英等)炒作。

昨日因为一篇辉瑞MPP紧急梳理的文章,造成市场新冠药物的波动,的确有点那啥味了。

今天的新冠药物还是极其强悍。比如复星医药、华海药业、九洲药业、雅本化学、奥锐特、美诺华等盘中都触及涨停,资金博弈明显,出现了分歧。(网页链接)

针对@猫爷-福星情报局 的文章内容,谈谈其中的逻辑和MPP授权后要经历哪些事情。

1.很明确辉瑞的新冠药物是目前全球安全性最高的,没有第二。千万不要被日本盐野义制药的那一款“OTC汉方”给惊艳到,网上传的神乎其神100%有效,只是一个噱头,有人有意为之。导致了国内资本市场的蹭热点无所不用其极,竟然把北大医药毫无关联的公司推至好几个涨停,纵使公司紧急公告,没有任何关联下,股价依旧一字板。其背后的原因是想说:小小的中国医药可以代理辉瑞药物,那么我们就一定也要找到一个可以代理日本盐野义制药的公司,要跟它平起平坐,实属可笑至极。(偷摸告诉你炒作中国医药也是逻辑失败的典型,它负责把药物分配到药房和药店,毛利润不到5%,还要面临集采限价,赚的辛苦的快递费)

暂且不说盐野义新冠药物S-217622能否在日本获批,能否扩大产能(比辉瑞的更难生产和仿制,而且是氟化物原料危险性高),能否进入国内上市(可能都不会来申请)都不知道的情况下,我想请问北大医药你在刻意蹭什么热度呢?

明天还不赶紧核按钮。

与其赌这种不确定性,还不如从药物的原料药分子结构去发掘,找回化学知识,开拓思维,看看它的供应链是不是更加靠谱呢。

之前有一篇文章专门介绍了盐野义制药的合成路线(网页链接)感兴趣可以拜读。其中介绍了三氟乙酸的大洋生物和第三步起始原料compound (9)4-叔丁基-6-(乙硫基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮CAS:1360105-53-8的诺泰生物。虽然他们没有跟盐野义合作,最起码他们有研究,有实验,未来几年可以做,甚至可以出口,这也算是一种美好的预期。比前者北大医药、长江健康和有些渠道吹嘘的普洛药业要好很多。

话说回到辉瑞上,别扯太远了。还以为下一轮就要炒盐野义了呢,适可而止吧。

2.MPP分析辉瑞药物仿制难度很大,出成品药物的时间可能到年底或明年五月份,这是一个无奈的事实,因为原研辉瑞目前也在加紧备货,需求量巨大,凯莱英,博腾股份等的生产也是快马加鞭,辉瑞法国厂和印度授权厂的反应釜和打包机已经开始冒烟了,可能在年底都做不出来1.2亿剂“富人”们出门的安全?。

因此,MPP至关重要,也充满长久期待。

3.辉瑞药物的生产,印度和中国这次再次深度合作,这是两个世界药房般的存在,印度有超级便宜的制药系统,中国也有超级丰富的供应链,两者必定要互相协作。就是国内厂家提供原料,国内药厂有资质的仿制药企业生产制剂,印度也会从国内采购起始物料、中间体甚至原料药,再在印度仿制。这中间如何协调38种原料(中间体和溶剂),非常关键。

这里的逻辑和关系又会发生怎么样的变化呢?

兵马未动,粮草先行。国内炒作辉瑞新冠药物已经足足三个多月,从雅本化学、海辰药业,再到尖峰集团、新和成、金达威,甚至富祥药业,都进行了无休止的没有头绪的(公司并没有可靠消息是供应辉瑞或者凯莱英等)炒作。

辉瑞(Pfizer)作为全球处方药销售规模最大的药企,有着170年历史的。在我心中,辉瑞堪称现代制药行业的缩影:有趣但合理的发家之路,坚定地投入药物研究,忧心忡忡地开启多样化业务,用并购来弥补阶段性的科研短板,“做大做强”获得更多收入来支撑研发。

因此在医药界提起“宇宙第一大药厂”,我想没有别家能担得起这个称号,只有辉瑞。

在我工作的好多年前,辉瑞长期雄踞世界制药企业销售金额榜单的榜首,公司规模庞大到了无以复加的地步,在很长的一段时间里,能战胜辉瑞的仿佛只有它自己。

但是现在,整个制药行业都开始面对一个新难题:德勤2018年12月的研究显示,2010年以来,生物制药公司的研发回报率节节下滑,2018年头部12家药企的回报率降低到只有1.9%。

研发回报率有可能还会进一步下滑,依赖专利保护期的过往商业模式,越来越难撑起庞大的成本。有从事临床研究的CRA、CRC,应该知道,临床研究的不确定性一直存在,也是这个行业有别于其他领域的特殊之处,但它不是今天药企研发困境的主要原因。

2020年,辉瑞第一次从神坛上跌落下来,不仅收入远不及罗氏和诺华,就连研发投入都大大逊色于对手。更为重要的是:排在辉瑞之后的默沙东、施贵宝、强生等,距离辉瑞的距离越来越近。

参照小型药企近年来的成功经验,药企似乎已经不再适合以“规模”为重。提高规模对研发的贡献已经不太明显,反而带来更多的维护压力;更专业化、规模更小的公司,生产率却比大公司更加高效。

70年前,辉瑞做出了由自己销售土霉素的重要决定,坐上了药企界的头把交椅。现在,“做大规模”这一传统理念已经越来越难维系,辉瑞,全球最大的药企,现在需要带领制药行业,进行一次重要的转身。

“宇宙第一”的名头还能不能保住,只有拭目以待。不过在历史上,辉瑞的确是抓住了几次大的发展机遇,再加上一以贯之的经营策略,才成就了自己独特的行业地位。

1849年,中国还是清道光年间,只有二十几岁的Charles Pfizer和Charles Erhart这两名德裔美国移民(神奇的是很多制药企业创始人都是德国人)创立了辉瑞,比起同在美国的强生和礼来来说,辉瑞在年纪上绝对是老大哥,在全球范围内,172岁的辉瑞也称得上历史悠久。

Charles Pfizer和Charles Erhart互为表兄弟,他们从Charles Pfizer的父亲那里借来了2500美元。辉瑞最开始坐落在纽约布鲁克林区的一幢双层红砖房中。

刚起步的辉瑞主要销售高质量的化学品。当时的美国人饱受肠道寄生虫之苦,而驱虫药山道年虽然药效好,味道却很苦。身为糖果商的Charles Erhart成功地改制了山道年,把它和杏仁太妃糖混合调制。新的山道年一炮走红,辉瑞的发展轨迹就此确定。

没过多久,1861年,美国南北战争爆发(战争变相的带来社会的进步,上一篇文章中的强生也是靠战争发家)。战争对药品的需求不亚于军火,辉瑞抓住了机会,向北军提供酒石酸、碘、吗啡和氯仿等产品。1868年,辉瑞的营收比战前翻了一倍,生产线也大幅扩张。

1891年,Charles Erhart逝世;1906年,Charles Pfizer也离开人世。当时辉瑞的员工数约为200名。

辉瑞在19世纪虽然保持着稳步扩张,却并没有取得突破性的进展。拐点由发酵技术贡献,它不但让辉瑞顺利量产对饮料行业至关重要的柠檬酸,还为辉瑞的抗生素生产打下了基石。

1886年,清光绪十二年的时候,可口可乐被发明出来了。原料也不复杂:水、糖、咖啡因,以及最关键的柠檬酸。柠檬酸首次从柠檬、酸柠中提取出来,是在1784年,此后很长一段时间里,人们只会从水果中提炼柠檬酸。1880年,辉瑞已经是美国领先的柠檬酸制造者,当时可口可乐、百事可乐以及胡椒博士等新型饮料广受欢迎,柠檬酸需求激增。但是当时辉瑞需要从意大利进口生产柠檬酸的原材料——酸橙。但是一战爆发让原料供应受到了重要限制。

1919年,当各大国为一战之后的世界格局争吵不休的时候,有一家日后注定影响全世界的美国企业却差点撑不下去了。

这就是以生产“快乐肥宅水”而闻名的可口可乐公司。1919年上市的的时候,可口可乐每股股价是40美元,一年之内就跌到了19.5美元。那些买了可口可乐股票的投资者仿佛今年春节后在中国买了基金一样,亏损惨重。

连股神巴菲特都看好的大牛股“可口可乐”,为什么会在上市后股价暴跌?很重要的一个原因,就是原料只能从水果中提炼而且有限,无法大规模生产,导致原料价格飙升,市场不看好其未来表现。

事情的转机来自食品化学家James Currie。这名博士最开始希望通过发酵技术生产罗克福蓝霉干酪,但并没有成功;他又开始研究发酵生产草酸,也没有成功。不过,在研究生产草酸的过程中,一种副产品引起了他的注意:柠檬酸。

James Currie带着这项副产品的发现接洽了辉瑞。按他的说法,1917年,在与时任辉瑞董事会主席John Anderson会面时,John Anderson把他介绍给了另一名辉瑞高管,并称“我想Currie博士有些有意思的东西”。

James Currie带着一名16岁的助手Jasper Kane进入了辉瑞,并在1919年发现了将糖转化为柠檬酸(SUCIAC)的途径。1919年到1920年,柠檬酸的价格从每磅1.25美元,降到了每磅20美分。柠檬酸产量飞跃式增长,生产也不再依赖柠檬等水果。这为日后饮料行业的崛起奠定了基础。

发酵生产柠檬酸的技术虽然没有申请专利,但它是辉瑞的企业机密。柠檬酸很快成为辉瑞的主打产品,驱动了接下来十年间的增长。1929年,辉瑞几乎垄断了市面上所有的柠檬酸生产,规模高达1000万磅。

至此,辉瑞开始了它辉煌的时代。

虽然成为了可口可乐等公司的柠檬酸供应商,但当时的辉瑞离一个正统的制药企业还很远,充其量只能算是一个化工公司。

1936年,辉瑞推出了通过发酵技术生产的维生素C,并在1938将其扩展到维生素B2,战后又生产出了B12。这些都是当时的新兴化学品,辉瑞也因此成为了领先的维生素产品供应商。

辉瑞在发酵技术上的丰富经验,还让这家公司获得了青霉素生产的优势。1928年,英国科学家弗莱明幸运地发现了青霉素。这是20世纪最重要的药物,但由于分化提纯困难,青霉素一直没有得到重视。

二战期间,英国伤亡惨重,英国政府向美国求助,希望共同探索量产青霉素的方法。考虑到辉瑞此前量产柠檬酸的经验,美英政府在1941年接洽了辉瑞,默沙东、和铂以及施贵宝,这几家企业参与到了青霉素的生产研究中。开足马力生产,成了战时英美两国最大的期待。

1944年,青霉素大规模量产顺利实现,当时一天的产量往往能超过1943年全年的产量。辉瑞成为发酵生产青霉素的领头羊,到1945年,辉瑞的青霉素产量已经超过了全世界产量一半。二战期间,辉瑞向盟军提供了大量青霉素,诺曼底战役期间,盟军携带的青霉素有90%来自辉瑞。

这里说一下当时的中国:作为同盟国,旧中国政府自然也得到了青霉素,商品名叫做“盘尼西林”。随后”抗生素之父——童村“欣然接受陈毅市长委托的重任,同一批科学精英积极筹备,选定延安西路番禺路口弄堂内一幢平房作为实验所所址。1950年3月,陈毅市长批示成立“上海抗生素实验所”(位于延安西路1146号,200052),童村任所长,因地制宜,土法上马,制造出中国首台“青霉素发酵罐”。第二年(1951年4月)成功试制了第一支国产青霉素针剂,中国第一支抗生素——青霉素诞生了。随后不断改进和提升,中国终于在1953年批量生产青霉素。感谢这些英雄前辈们!

回到辉瑞,从青霉素开始,辉瑞在抗生素领域的研发一发不可收拾。1949年,辉瑞公司建成百年之时,在尝试了上万种土壤样本后,辉瑞的科学家们终于在美国中西部的土壤中发现了一种物质,能有效对抗多种致命细菌,公司的科学家们终于提取到了第一种属于辉瑞自己的抗生素:土霉素。

当时辉瑞做出了一个重要决定。“我们自己来销售土霉素,如果需要,那我们就进入制药行业。”时任辉瑞总裁John Smith对自己的接班人John Mckeen这样说到。这一决策面临不小的风险,之前帮助辉瑞销售产品的公司,都将成为辉瑞的竞争对手。

1950年,辉瑞的土霉素产品“Terramycin”正式上市销售,这是辉瑞首个自主研发的药品,“Pfizer”的商标第一次挂在一款药品上面。

不过最终的结果证明,这是一个成功的决策。土霉素让辉瑞成功地“点土成金”。1950年,辉瑞的总销量达到6000万美元,土霉素用不到6个月的时间就拿到了FDA的许可,并在两年里贡献了42%的营收。

土霉素是辉瑞独立发现的第一个抗生素,也标志着辉瑞从一开始的精细化学品公司,逐渐过渡为今天的制药公司辉瑞。1953年,辉瑞的销售团队已经增长到了1300人。

1954年四环素面世,手握两种关键抗生素,辉瑞决定进军欧洲。对于一个小型美国公司,海外扩张也是一个冒险举动,但其他市场的吸引力坚定了辉瑞的扩张信念。1957年,辉瑞在英国的实验室正式启动,这个实验室在后来的岁月里为辉瑞贡献了不少重要药物,包括伟哥和降压药络活喜(一代神药)。

1958年,辉瑞推出了自己的第一种非抗生素小分子药物,用于治疗糖尿病的特泌胰(Diabinese)。这一药物半衰期较长,用药也较为方便,推出后也获得了商业成功。

如果沿着这条道路发展下去,辉瑞或许将更早成为“宇宙第一”的药厂。不过这之后的辉瑞,缺走上了另外一条发展道路。

1952年,辉瑞收购了一家保健品生产企业:J.B. Roerig。这是辉瑞收购式扩张的开始。之后公司陆续收购了一大批与制药极其不搭边的公司,比如做护手霜的Pacquin、做软膏的BenGay、做眼药水的Visine等等。

到1960年,辉瑞一边持续推进药物研发,另一边开启业务多元化,启动了包括剃须膏,护手霜和化妆品等近30种非制药业务。那是辉瑞历史上产品最多元的时期,从药品到香水,从石油到宠物产品,辉瑞的产品线上琳琅满目。

多元化让辉瑞达成了看似不可能的“5X5”目标,即到1965年,销量达到5亿美元。

长期来看,多元化带来的增长还是对制药企业的研发创新有重要意义的,当年多数的纯药企最终都被竞争者并购(除了默沙东)。不过,多元化带来的另一个直接结果就是,到了1970年代,药企的研发支出被显著压缩。

1990年,辉瑞公司净利润为7.27亿美元,远远低于强生、施贵宝、默沙东。辉瑞的这些“大健康”产品没能带来更多的收益。

这个时期,辉瑞常被拿来和默沙东作比较。彭博社在1991年做过一篇报道称,整个20世纪80年代,辉瑞的研发销售比是8%,而默沙东是12%。一个更直观的事实是,从1982年开始到1990年,辉瑞没有拿出过重磅新药。

相反,辉瑞在多元化发展的过程中,开发的一款心脏瓣膜医疗器械出现了严重的质量问题,自1979年开始引发了全球250人左右死亡,当时华尔街顶级投行雷曼兄弟公司预计辉瑞可能面临2.66亿至8亿美元左右的赔偿。

“大健康”路线面临崩盘的危险,辉瑞的管理层进行了及时的调整。幸运的是,在这时候迎来了一名重要的掌门人。当时新上任的辉瑞CEO Edward Pratt强烈支持研发,而在他担任辉瑞CEO的20年间,辉瑞正式从多元化的制造业公司,转变成了一家基于研究的药企。

1991年3月,辉瑞出售了持续132年的柠檬酸业务,和这项发家业务说拜拜。同时,陆续卖出其他大健康业务。

Edward Pratt把研发预算从销量的5%,提高到了15-20%。70年代到90年代,辉瑞的营收从10亿美元增长到70亿美元,研发预算却从1971年的800万美元增长到1981年的1.79亿美元,再增加到1991年的7.57亿美元。

得益于此,上世纪八九十年代,辉瑞的研究团队极其富有成效。1982年,辉瑞推出消炎药Feldene(吡罗普康),这是辉瑞第一个销量达到10亿美元的产品,也是当时全球销量最高的处方消炎药。1992年推出的降压药络活喜,在1999年全球销量超过30亿美元。

要论辉瑞的爆款,还要数20世纪末1998年面世的Viagra——无人不知的小蓝片。20多年来,伟哥一直是辉瑞的稳定收入来源。伟哥的诞生也是一场意外——其有效成分西地那非,原本是为了心血管疾病而设计,缓解高血压和心绞痛。

西地那非对扩张心血管的药效不太明显,辉瑞已经打算要放弃这一药物了。但在1990年代的临床试验阶段,意外地在男性试验者身上发现了有趣的副作用。研究人员发现,临床试验者在领过试药之后都不愿意交出余下的药物。

护士们发现,许多男性试验者接受护士检查时都趴着,一名细心的护士上报了这一点,称男士们为勃起而尴尬。西地那非释放一氧化氮、扩张血管的作用,反而对另一个部位更有效。 1998年3月27日,FDA批准伟哥上市,首个口服阳痿药品声名大噪。

伟哥是当时上市后销量增长最快的处方药。1998年4月,超过20万名医生,为300万患者开出了超过700万张处方,涉及的伟哥产品高达5000万片。1998年底,伟哥已经登陆了40个国家,当年辉瑞的营收达到232亿美元。

辉瑞(Pfizer)作为全球处方药销售规模最大的药企,有着170年历史的。在我心中,辉瑞堪称现代制药行业的缩影:有趣但合理的发家之路,坚定地投入药物研究,忧心忡忡地开启多样化业务,用并购来弥补阶段性的科研短板,“做大做强”获得更多收入来支撑研发。

因此在医药界提起“宇宙第一大药厂”,我想没有别家能担得起这个称号,只有辉瑞。

在我工作的好多年前,辉瑞长期雄踞世界制药企业销售金额榜单的榜首,公司规模庞大到了无以复加的地步,在很长的一段时间里,能战胜辉瑞的仿佛只有它自己。

但是现在,整个制药行业都开始面对一个新难题:德勤2018年12月的研究显示,2010年以来,生物制药公司的研发回报率节节下滑,2018年头部12家药企的回报率降低到只有1.9%。

研发回报率有可能还会进一步下滑,依赖专利保护期的过往商业模式,越来越难撑起庞大的成本。有从事临床研究的CRA、CRC,应该知道,临床研究的不确定性一直存在,也是这个行业有别于其他领域的特殊之处,但它不是今天药企研发困境的主要原因。

2020年,辉瑞第一次从神坛上跌落下来,不仅收入远不及罗氏和诺华,就连研发投入都大大逊色于对手。更为重要的是:排在辉瑞之后的默沙东、施贵宝、强生等,距离辉瑞的距离越来越近。

参照小型药企近年来的成功经验,药企似乎已经不再适合以“规模”为重。提高规模对研发的贡献已经不太明显,反而带来更多的维护压力;更专业化、规模更小的公司,生产率却比大公司更加高效。

70年前,辉瑞做出了由自己销售土霉素的重要决定,坐上了药企界的头把交椅。现在,“做大规模”这一传统理念已经越来越难维系,辉瑞,全球最大的药企,现在需要带领制药行业,进行一次重要的转身。

“宇宙第一”的名头还能不能保住,只有拭目以待。不过在历史上,辉瑞的确是抓住了几次大的发展机遇,再加上一以贯之的经营策略,才成就了自己独特的行业地位。

1849年,中国还是清道光年间,只有二十几岁的Charles Pfizer和Charles Erhart这两名德裔美国移民(神奇的是很多制药企业创始人都是德国人)创立了辉瑞,比起同在美国的强生和礼来来说,辉瑞在年纪上绝对是老大哥,在全球范围内,172岁的辉瑞也称得上历史悠久。

Charles Pfizer和Charles Erhart互为表兄弟,他们从Charles Pfizer的父亲那里借来了2500美元。辉瑞最开始坐落在纽约布鲁克林区的一幢双层红砖房中。

刚起步的辉瑞主要销售高质量的化学品。当时的美国人饱受肠道寄生虫之苦,而驱虫药山道年虽然药效好,味道却很苦。身为糖果商的Charles Erhart成功地改制了山道年,把它和杏仁太妃糖混合调制。新的山道年一炮走红,辉瑞的发展轨迹就此确定。

没过多久,1861年,美国南北战争爆发(战争变相的带来社会的进步,上一篇文章中的强生也是靠战争发家)。战争对药品的需求不亚于军火,辉瑞抓住了机会,向北军提供酒石酸、碘、吗啡和氯仿等产品。1868年,辉瑞的营收比战前翻了一倍,生产线也大幅扩张。

1891年,Charles Erhart逝世;1906年,Charles Pfizer也离开人世。当时辉瑞的员工数约为200名。

辉瑞在19世纪虽然保持着稳步扩张,却并没有取得突破性的进展。拐点由发酵技术贡献,它不但让辉瑞顺利量产对饮料行业至关重要的柠檬酸,还为辉瑞的抗生素生产打下了基石。

1886年,清光绪十二年的时候,可口可乐被发明出来了。原料也不复杂:水、糖、咖啡因,以及最关键的柠檬酸。柠檬酸首次从柠檬、酸柠中提取出来,是在1784年,此后很长一段时间里,人们只会从水果中提炼柠檬酸。1880年,辉瑞已经是美国领先的柠檬酸制造者,当时可口可乐、百事可乐以及胡椒博士等新型饮料广受欢迎,柠檬酸需求激增。但是当时辉瑞需要从意大利进口生产柠檬酸的原材料——酸橙。但是一战爆发让原料供应受到了重要限制。

1919年,当各大国为一战之后的世界格局争吵不休的时候,有一家日后注定影响全世界的美国企业却差点撑不下去了。

这就是以生产“快乐肥宅水”而闻名的可口可乐公司。1919年上市的的时候,可口可乐每股股价是40美元,一年之内就跌到了19.5美元。那些买了可口可乐股票的投资者仿佛今年春节后在中国买了基金一样,亏损惨重。

连股神巴菲特都看好的大牛股“可口可乐”,为什么会在上市后股价暴跌?很重要的一个原因,就是原料只能从水果中提炼而且有限,无法大规模生产,导致原料价格飙升,市场不看好其未来表现。

事情的转机来自食品化学家James Currie。这名博士最开始希望通过发酵技术生产罗克福蓝霉干酪,但并没有成功;他又开始研究发酵生产草酸,也没有成功。不过,在研究生产草酸的过程中,一种副产品引起了他的注意:柠檬酸。

James Currie带着这项副产品的发现接洽了辉瑞。按他的说法,1917年,在与时任辉瑞董事会主席John Anderson会面时,John Anderson把他介绍给了另一名辉瑞高管,并称“我想Currie博士有些有意思的东西”。

James Currie带着一名16岁的助手Jasper Kane进入了辉瑞,并在1919年发现了将糖转化为柠檬酸(SUCIAC)的途径。1919年到1920年,柠檬酸的价格从每磅1.25美元,降到了每磅20美分。柠檬酸产量飞跃式增长,生产也不再依赖柠檬等水果。这为日后饮料行业的崛起奠定了基础。

发酵生产柠檬酸的技术虽然没有申请专利,但它是辉瑞的企业机密。柠檬酸很快成为辉瑞的主打产品,驱动了接下来十年间的增长。1929年,辉瑞几乎垄断了市面上所有的柠檬酸生产,规模高达1000万磅。

至此,辉瑞开始了它辉煌的时代。

虽然成为了可口可乐等公司的柠檬酸供应商,但当时的辉瑞离一个正统的制药企业还很远,充其量只能算是一个化工公司。

1936年,辉瑞推出了通过发酵技术生产的维生素C,并在1938将其扩展到维生素B2,战后又生产出了B12。这些都是当时的新兴化学品,辉瑞也因此成为了领先的维生素产品供应商。

辉瑞在发酵技术上的丰富经验,还让这家公司获得了青霉素生产的优势。1928年,英国科学家弗莱明幸运地发现了青霉素。这是20世纪最重要的药物,但由于分化提纯困难,青霉素一直没有得到重视。

二战期间,英国伤亡惨重,英国政府向美国求助,希望共同探索量产青霉素的方法。考虑到辉瑞此前量产柠檬酸的经验,美英政府在1941年接洽了辉瑞,默沙东、和铂以及施贵宝,这几家企业参与到了青霉素的生产研究中。开足马力生产,成了战时英美两国最大的期待。

1944年,青霉素大规模量产顺利实现,当时一天的产量往往能超过1943年全年的产量。辉瑞成为发酵生产青霉素的领头羊,到1945年,辉瑞的青霉素产量已经超过了全世界产量一半。二战期间,辉瑞向盟军提供了大量青霉素,诺曼底战役期间,盟军携带的青霉素有90%来自辉瑞。

这里说一下当时的中国:作为同盟国,旧中国政府自然也得到了青霉素,商品名叫做“盘尼西林”。随后”抗生素之父——童村“欣然接受陈毅市长委托的重任,同一批科学精英积极筹备,选定延安西路番禺路口弄堂内一幢平房作为实验所所址。1950年3月,陈毅市长批示成立“上海抗生素实验所”(位于延安西路1146号,200052),童村任所长,因地制宜,土法上马,制造出中国首台“青霉素发酵罐”。第二年(1951年4月)成功试制了第一支国产青霉素针剂,中国第一支抗生素——青霉素诞生了。随后不断改进和提升,中国终于在1953年批量生产青霉素。感谢这些英雄前辈们!

回到辉瑞,从青霉素开始,辉瑞在抗生素领域的研发一发不可收拾。1949年,辉瑞公司建成百年之时,在尝试了上万种土壤样本后,辉瑞的科学家们终于在美国中西部的土壤中发现了一种物质,能有效对抗多种致命细菌,公司的科学家们终于提取到了第一种属于辉瑞自己的抗生素:土霉素。

当时辉瑞做出了一个重要决定。“我们自己来销售土霉素,如果需要,那我们就进入制药行业。”时任辉瑞总裁John Smith对自己的接班人John Mckeen这样说到。这一决策面临不小的风险,之前帮助辉瑞销售产品的公司,都将成为辉瑞的竞争对手。

1950年,辉瑞的土霉素产品“Terramycin”正式上市销售,这是辉瑞首个自主研发的药品,“Pfizer”的商标第一次挂在一款药品上面。

不过最终的结果证明,这是一个成功的决策。土霉素让辉瑞成功地“点土成金”。1950年,辉瑞的总销量达到6000万美元,土霉素用不到6个月的时间就拿到了FDA的许可,并在两年里贡献了42%的营收。

土霉素是辉瑞独立发现的第一个抗生素,也标志着辉瑞从一开始的精细化学品公司,逐渐过渡为今天的制药公司辉瑞。1953年,辉瑞的销售团队已经增长到了1300人。

1954年四环素面世,手握两种关键抗生素,辉瑞决定进军欧洲。对于一个小型美国公司,海外扩张也是一个冒险举动,但其他市场的吸引力坚定了辉瑞的扩张信念。1957年,辉瑞在英国的实验室正式启动,这个实验室在后来的岁月里为辉瑞贡献了不少重要药物,包括伟哥和降压药络活喜(一代神药)。

1958年,辉瑞推出了自己的第一种非抗生素小分子药物,用于治疗糖尿病的特泌胰(Diabinese)。这一药物半衰期较长,用药也较为方便,推出后也获得了商业成功。

如果沿着这条道路发展下去,辉瑞或许将更早成为“宇宙第一”的药厂。不过这之后的辉瑞,缺走上了另外一条发展道路。

1952年,辉瑞收购了一家保健品生产企业:J.B. Roerig。这是辉瑞收购式扩张的开始。之后公司陆续收购了一大批与制药极其不搭边的公司,比如做护手霜的Pacquin、做软膏的BenGay、做眼药水的Visine等等。

到1960年,辉瑞一边持续推进药物研发,另一边开启业务多元化,启动了包括剃须膏,护手霜和化妆品等近30种非制药业务。那是辉瑞历史上产品最多元的时期,从药品到香水,从石油到宠物产品,辉瑞的产品线上琳琅满目。

多元化让辉瑞达成了看似不可能的“5X5”目标,即到1965年,销量达到5亿美元。

长期来看,多元化带来的增长还是对制药企业的研发创新有重要意义的,当年多数的纯药企最终都被竞争者并购(除了默沙东)。不过,多元化带来的另一个直接结果就是,到了1970年代,药企的研发支出被显著压缩。

1990年,辉瑞公司净利润为7.27亿美元,远远低于强生、施贵宝、默沙东。辉瑞的这些“大健康”产品没能带来更多的收益。

这个时期,辉瑞常被拿来和默沙东作比较。彭博社在1991年做过一篇报道称,整个20世纪80年代,辉瑞的研发销售比是8%,而默沙东是12%。一个更直观的事实是,从1982年开始到1990年,辉瑞没有拿出过重磅新药。

相反,辉瑞在多元化发展的过程中,开发的一款心脏瓣膜医疗器械出现了严重的质量问题,自1979年开始引发了全球250人左右死亡,当时华尔街顶级投行雷曼兄弟公司预计辉瑞可能面临2.66亿至8亿美元左右的赔偿。

“大健康”路线面临崩盘的危险,辉瑞的管理层进行了及时的调整。幸运的是,在这时候迎来了一名重要的掌门人。当时新上任的辉瑞CEO Edward Pratt强烈支持研发,而在他担任辉瑞CEO的20年间,辉瑞正式从多元化的制造业公司,转变成了一家基于研究的药企。

1991年3月,辉瑞出售了持续132年的柠檬酸业务,和这项发家业务说拜拜。同时,陆续卖出其他大健康业务。

Edward Pratt把研发预算从销量的5%,提高到了15-20%。70年代到90年代,辉瑞的营收从10亿美元增长到70亿美元,研发预算却从1971年的800万美元增长到1981年的1.79亿美元,再增加到1991年的7.57亿美元。

得益于此,上世纪八九十年代,辉瑞的研究团队极其富有成效。1982年,辉瑞推出消炎药Feldene(吡罗普康),这是辉瑞第一个销量达到10亿美元的产品,也是当时全球销量最高的处方消炎药。1992年推出的降压药络活喜,在1999年全球销量超过30亿美元。

要论辉瑞的爆款,还要数20世纪末1998年面世的Viagra——无人不知的小蓝片。20多年来,伟哥一直是辉瑞的稳定收入来源。伟哥的诞生也是一场意外——其有效成分西地那非,原本是为了心血管疾病而设计,缓解高血压和心绞痛。

西地那非对扩张心血管的药效不太明显,辉瑞已经打算要放弃这一药物了。但在1990年代的临床试验阶段,意外地在男性试验者身上发现了有趣的副作用。研究人员发现,临床试验者在领过试药之后都不愿意交出余下的药物。

护士们发现,许多男性试验者接受护士检查时都趴着,一名细心的护士上报了这一点,称男士们为勃起而尴尬。西地那非释放一氧化氮、扩张血管的作用,反而对另一个部位更有效。 1998年3月27日,FDA批准伟哥上市,首个口服阳痿药品声名大噪。

伟哥是当时上市后销量增长最快的处方药。1998年4月,超过20万名医生,为300万患者开出了超过700万张处方,涉及的伟哥产品高达5000万片。1998年底,伟哥已经登陆了40个国家,当年辉瑞的营收达到232亿美元。